【石家莊冠宇生產臭氧發生器、臭氧消毒器】　我國 GMP 條例對藥品生產（特別是無菌產品）有著極其嚴格的要求。在 GMP 驗證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點，因此，臭氧滅菌在藥品生產中具有廣泛的用途。目前應用比較廣泛的有：①對管道容器的滅菌；②利用中央空調凈化系統對潔凈區的滅菌；③對原輔助材料和工作器具的滅菌；④對密閉空間的滅菌；⑤對藥廠用水和滅菌處理。 GMP 驗證和國家 GMP 認證給臭氧技術帶來了前所未有的機遇。臭氧滅菌技術也給制藥企業進行 GMP 驗證和接受國家 GMP 認證提供了有力的武器。
　　美國食品藥品管理局于 1962-1963 年制定和頒發了第一部《藥品生產質量管理規范》（ GMP ）至今，美國實施 GMP 已有近 40 年的歷史并在實踐中做了幾次修訂。我國衛生行政部門在 1985 年實施《藥品管理法》以后，于 1988 年根據《藥品管理法》規定，晌郎孔櫓泄刈移鴆薟洳劑宋夜諞桓觥禛 MP 》條例，即《藥品生產管理規范》作為正式法規。然而，這個《規范》比較原則。又于 1990 年衛生部又組織了有關專家起草了《實施細則》。于 1990 年，決定將《規范》和《實施細則》合并，編成《藥品生產質量規范》修訂本，并于 1992 年 12 月 28 日頒布。最近，根據多年來在我國推行 GMP 和藥品監督的實踐，加上國際上實施 GMP 在建立統一組織機構執法方面經驗，我國于 1998 年根據國務院指示，改革并統一了藥品監督的機構，新組建了國家藥品監督管理局。該局安全監督司又專門設立了藥品生產監督處，該處具體負責 GMP 執法工作。同時國家藥品監督管理局又于 1999 年新頒布了《藥品生產質量管理規范（ GMP1998 年版）》并制定了附錄。該局又印發了《藥品 GMP 認證管理辦法》和《藥品 GMP 認證工作程序》。 GMP 是我國藥品生產企業管理的基本法則。目前我國不同劑型的藥品生產企業在規定時間內未達到國家 GMP 認證要求者就要被淘汰，就不能繼續進行該藥品生產。所以，當前企業越來越重視 GMP 的國家認證，也越來越要在認證之前，做好按國家規定的驗證工作。在我國 GMP 中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當前的實際形勢給臭氧滅菌的應用帶來了前所未有的機遇。為了做到藥品的菌檢合格：
　　① 要求藥品生產和環境是合格的，不同劑型的藥品生產車間潔凈區應劃分下列不同的潔凈級別
　　② 1998 版 GMP 附錄中對 GMP 的驗證規定了塵粉和微生物的具體要求
　　③ GMP 對無菌藥品的具體要求
　　不同劑型及工序的潔凈度要求
　　潔凈級別
　　適用劑型及工序
　　100 級
　　不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內包材處理；無菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥ 50ml ）灌封
　　1 萬級
　　可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封，內包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制，滴眼劑配制、灌裝
　　10 萬級
　　不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提取；深部外用藥；可滅菌針劑濃配
　　30 萬級
　　可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般
　　GMP 對無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑）
　　最終滅菌藥品
　　100 級或 10,000 級背景下的局部 100 級
　　大容量注射劑 ( ≥ 50 毫升 ) 的灌封
　　10,000 級
　　注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。
　　100,000 級
　　注射劑配濃或采用密閉系統的稀配
　　非最終滅菌藥品
　　100 級或 10,000 級背景下的局部 100 級
　　灌裝前不需除菌濾過的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理的暴露環境。
　　10,000 級
　　灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋 , 直接接觸藥品的包裝材料。
　　100,000 級
　　最后一次精洗的最低要求。
　　水消毒無菌藥品生產環境的空氣潔凈級別要求：
　　為了達到上述要求，我們應選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項重要方法。但無論用什么樣的消毒方法，都要達到上述規定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統消毒方法的消毒手段，人們對它的要求更嚴而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說， GMP 驗證對臭氧滅菌提出了嚴格要求。
　　一、 臭氧滅菌在藥品生產上的應用
　　1 、傳統滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點
　　傳統的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習慣使用，其安全性可靠性已被長期的實踐所確認，人們對它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。
　　紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達到照射標準才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時間的增加而減小，而且燈管壽命短，更換過于頻繁，運行費用高。
　　化學試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調長時間置換新風，從而增加了能耗。同時也存在二次污染的問題 , 剩余的藥物直接排入大氣，造成對周圍環境的污染 . 如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時間長，有二次污染物，對人體有一定的危害。做一次甲熏蒸需 8 個小時，殘留物附著潔凈的墻壁上和設備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內，其懸浮粒子數會增加。而且要求風管為不銹鋼管 , 這也增加了一次性投資費用。
　　加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。
　　以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發揮臭氧的優點，彌補上述方法的缺點，就為臭氧滅菌進入藥品生產開辟了通道。
　　臭氧消毒滅菌有它許多獨特的優點：
　　較高的擴散性：臭氧為氣體，擴散性好，無死角，濃度分布均勻。
　　殺菌能力強：臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當，高于其它消毒劑。
　　廣譜性：適合多種致病微生物，對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
　　原料易得：臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲藏設施，節省原料儲儲所需的占地面積。
　　環保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結合成氧分子，故沒有二次污染的問題。被公認為是綠色消毒劑。
　　附：在我國的 GMP 驗證中，對臭氧有一段全面的介紹：
　　“科學研究表明，臭氧具有強烈的殺菌作用”。
　　“臭氧（ O3 ）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩定，很快自行分解成氧氣（ O2 ）和單個氧原子（ O ）；后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用，臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會自行重新結合成為普通氧原子（ O2 ），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強的殺滅能力，而且對殺死霉素也很有效。”
　　另外在我國衛生部 1991 年頒布的“消毒技術規范”中。對臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規定。其中對臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“ 4.12.2 殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細菌霉體和芽胞，病毒、真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快。”
　　以上這些都是我們國家的法規，充分說明了臭氧滅菌的原理和特點，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據，也是臭氧發生器制造工廠制造臭氧發生器的強大推動力。
　　2 、藥品生產中應用范圍
　　盡管在我國的 GMP 驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產中的應用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個方面：
　　（一）容器的消毒滅菌
　　在藥品生產中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道閥門，儀表連接起來，組成一個生產單元。對它的消毒，傳統方法中比較好的是用酒精浸泡。反應罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉彎抹角處，儀表閥門的接頭處，還會有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時間長，操作過程復雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問題，都很費力。
　　現在用臭氧消毒技術來代替，相對來說要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到消毒滅菌的要求。因為是對管道容器進行內表層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點，我們的設計濃度大于 50ppm 。
　　用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優點非常明顯，臭氧發生器可以流動使用，對不同的罐進行消毒，每個生產單元在每次換料前，都可以及時得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮氣，也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠就能夠得到推廣。
　　（二）中央空調凈化系統對潔凈區的消毒滅菌
　　在制藥廠，一般來說，潔凈區面積較大，多用中央空調凈化系統完成對各潔凈區的凈化消毒。傳統的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來代替是一個好方法。其方法是將臭氧發生器直接放在空調凈化系統的風道中，稱為內置臭氧發生器。臭氧隨著風道的氣流，送入各潔凈區，對潔凈區進行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風口，由中央空調帶走。也可以將臭氧發生器放在中央空調風口的外面，將臭氧打入中央空調的風道中，然后被送入各潔凈室，稱為外置式臭氧發生器。外置式臭氧發生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛生部消毒規范的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是 5ppm ，但事實上，潔凈區的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括了對物體表面的消毒，所以，我們設計的濃度為 10ppm 。每天上班前開機二小時，下班時關機，就可以保證一天內潔凈區的浮游菌和沉降菌達到 GMP 的要求。
　　據檢測報告，應用臭氧發生器，各潔凈區在 40 分鐘內，臭氧濃度均達到 10ppm 以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時，使非生產作業減少，能耗減少，取得了滿意的效果。
　　（三）空間的消毒滅菌
　　對于中央空調凈化系統以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需單獨進行滅菌處理。方法是選用臭氧發生器，直接安裝在該房間內。根據需要設定消毒時間，消毒結束便自動關機，所以使用非常方便。
　　對于有潔凈度要求的房間，機內裝有過濾器，使臭氧發生器具有自潔功能。臭氧濃度按 10-20ppm 設計。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達到消毒滅菌的目的。比用化學試劑對房間的熏蒸要省事得多。
　　（四）物品的表面消毒滅菌
　　在藥品生產過程中，常常要對原材料，工器具，包裝物等進行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統的方法是用紫外線消毒。問題主要是在消毒不徹底，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場合是可以的。但遠不如臭氧的效果好。能用臭氧發生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內進行消毒。臭氧濃度可以設計的高一點。可以取得 100ppm 以上。
　　（五）水的消毒滅菌
　　在制藥廠用水的地方較多，有醫藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區別。根據不同的水質要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達到滿意的效果。這里就不再詳細介紹了。
　　二、臭氧滅菌在 HVAC 系統應用方案
　　在醫藥生產工藝中，對于無菌生產、潔凈生產潔凈區域環境的微生物進行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環境內空氣中和浮在機械設備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無菌藥品”生產所必須的相應潔凈度環境（無菌室）。
　　1 、應用機理與優越性
　　利用 HVAC 系統的循環風作為臭氧的載體，即將臭氧發生器生產的臭氧化氣體由 HVAC 系統中凈化風機產生的壓力風源，擴散至所控制的整個潔凈區域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區域的生產環境中不增加任何消毒設備，即可達到滅菌的目的，同時對 HVAC 系統起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實踐發現，該消毒滅菌方式還能對高效過濾器起到溶菌疏導作用，延長其使用壽命。
　　2 、臭氧發生器選型
　　如何選用臭氧發生器，就必須知道臭氧發生器的評價指標。一般評價一個臭氧發生器最基本的指標是：臭氧產量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發生器功率比較小，電耗是一個次要條件。
　　臭氧濃度單位：國際通行用體積百分比濃度標稱臭氧濃度。 1% 空氣源臭氧濃度為 12.9mg/L 。 1% 氧氣源臭氧濃度為 14.3mg/L 。
　　衛生消毒界習慣用 ppm 做單位，即體積百萬分之一。對于空氣中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m3 。
　　用 HVAC 系統集中投加時，臭氧發生器選用按以下方法計算：首先計算實際臭氧消毒體積，實行體積由三部分組成 V=V1+V2+V3 ， V1 潔凈區空間體積， V2 空氣凈化系統體積， V3 補充新風量造成臭氧損失的有效體積，實際計算過程中 V3 等于循環系統總風量的 1.1% 。根據《消毒技術規范》及實際應用經驗，三十萬級取 C=2.55ppm=5mg/m3 ；十萬級取 C=5ppm=10mg/m3 ；萬取 C=15ppm=30mg/m3 ；百級取 C=20ppm=40mg/m3 。
　　W=C*V/S 其中
　　W ：實際選用臭氧發生器的產量，單位為 g/h
　　C ：車間消毒需保持的臭氧濃度
　　V ：實際臭氧消毒體積
　　S ：臭氧衰退系數 0.4208
　　如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為 C=5ppm ，但事實上，潔凈區的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設計濃度 C 為 10ppm 。
　　工程技術參數
　　消毒面積 S=36*48=1728 m2 標高 H=2.6 m 送風量為 100000m3/h
　　根據工廠提供的工程參數
　　V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
　　V2 忽略不計
　　V3=100000*1.1%=1100m3
　　實際臭氧消毒體積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
　　所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
　　考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發生器的產量為 280g/h
　　3 、臭氧發生器安裝位置有以下幾種方法：
　　（ 1 ）分體或移動式放在單獨房間內
　　（ 2 ）組裝在空調機組中
　　（ 3 ）在總送風管道內
　　（ 4 ）在總回風管道內
　　（ 5 ）單獨設置，只將排氣口插入送（回）風管道內
　　現在都采用第五種方式，它由一套臭氧發生器產生臭氧可同時供多個車間使用。流程如下：
　　空壓機 - 富氧機 - 臭氧發生器 - 空調總送風管 - 各凈化區。
　　臭氧發生器把產生的臭氧用尼龍管直接引到送風主管道中，利用 HVAC 系統中凈化風機產生的壓力風源，擴散至所控制的整個潔凈區域，此安裝方法對新建、改建廠房均適用。
　　對沒有 HVAC 系統的房間，可以把臭氧直接通到房間內，利用內循環，把臭氧擴散至整個房間，同樣可以達到消毒滅菌目的。